До того как занять четвертое место на конкурсе «Мисс Вселенная 2004» Спир получила степень бакалавра по театральному искусству в Университете Центральной Флориды[10] и вернулась в Венесуэлу, чтобы принять участие в национальном конкурсе. Ее участие в конкурсе «Мисс Венесуэла» привлекло к ней внимание, когда на следующий день после конкурса во время традиционного «завтрака с прессой» ее спросили, какой венесуэльский драматург ей нравится больше всего, на что она ответила: «Габриэль Гарсиа Маркес»,колумбийский писатель.
После работы моделью в агентстве Mother Agency Мариэла Сентено стала одной из самых успешных актрис Венесуэлы благодаря своим главным ролям в теленовеллах.  Ее первой главной ролью стала роль в теленовелле RCTVMi Prima Ciela («Моя кузина Сиела»), в которой она сыграла старшеклассницу, борющуюся с лейкемией. Сериал имел успех в Венесуэле и других странах Южной Америки, а в США его транслировала телекомпания TeleFutura. Спир исполнила главную роль в теленовелле VenevisiónLa Mujer Perfecta в 2010 году, а позже сыграла главную роль в Flor Salvaje, испаноязычной теленовелле, спродюсированной телесетью Telemundo из Майами и компанией RTI Producciones. Она жила в Майами с тех пор, как начала работать на Telemundo.
Венесуэльский канал Venevisión показал La Mujer Perfecta в честь Спир и в поддержку фонда помощи людям с синдромом Аспергера.В том же телешоу примет участие Моника Спир в сопровождении бывшей «Мисс Венесуэла», чирлидерши и актрисы Марианхель Руис
6 января 2014 года Спир была в родной Венесуэле на отдыхе со своим бывшим мужем и их пятилетней дочерью. Когда они находились в машине, ожидая помощи после того, как автомобиль сломался на шоссе в центральной части Карабобо, Спир и ее бывший муж были убиты при попытке ограбления, а их дочь получила ранение в ногу. [18] Полиция сообщила, что инцидент произошел около 21:00 или 22:00.[7][19] Предполагается, что пара оказала сопротивление при попытке ограбления.[20][21]
Первоначально предполагалось, что ее бывший муж был ирландцем, и Министерство иностранных дел Ирландии расследовало этот инцидент. Однако местная полиция сообщила, что он путешествовал по британскому паспорту.  Дочь Спир после смерти родителей находится на попечении бабушки и дедушки.