В начале 2000-х он снимается в романтических комедиях «Свадебный переполох» и «Как отделаться от парня за 10 дней», вместе с Дженнифер Лопес и Кейт Хадсон соответственно. В промежутке он играет в мелодраме «Маленькие пальчики» вместе с Кейт Бекинсейл и Гэри Олдменом, в фантастике «Власть огня» с Кристиан Бейлом и Джерард Батлером, в триллере «Деньги на двоих» он сыграл вместе с Аль Пачино и Рене Руссо, а также сыграл серийного убийцу в фильме «Порок».
Макконахи играет главную роль в приключенческом фильме «Сахара», по мотивам одноимённого романа Клайва Касслера. В фильме также сыграли Пенелопа Крус и Стив Зан. В 2005 году журнал People называет актера «Самым сексуальным мужчиной». Год спустя вместе с Сарой Джессикой Паркер играет в романтической комедии «Любовь и прочие неприятности» и играет футбольного тренера в фильме «Мы — одна команда». В 2008 году выходит фильм Бена Стиллера «Солдаты неудачи». В фильме рассказывается про группу избалованных неженок-актёров, которые снимаются в фильме о войне во Вьетнаме, и чтобы добиться от актеров большего, их высаживают в реальные джунгли. В фильме, помимо Макконахи и Стиллера, сыграли Роберт Дауни-младший, Джек Блэк, Стив Куган, Том Круз и другие актеры. Также в этом году вышли фильмы «Сёрфер» о Стиве Эддингтоне, который только курит травку и ловит волны и «Золото дураков» о авантюристах, которые ищут золото с затонувшего испанского галеона.
Макконахи на международном кинофестивале в Торонто, сентябрь 2013 года
В 2009 году выходит фильм «Призраки бывших подружек», о ловеласе, к которому приходят призраки всех его подружек. Через два года выходит детектив «Линкольн для адвоката». Фильм рассказывает о блестящем и удачливом адвокате из Лос-Анджелеса, чей яркий имидж и образ жизни отлично дополняет его любимая машина «Линкольн». Он берется за очередное дело в котором не всё чисто, по ходу дела его подставляют и теперь он хочет выяснить, кто это сделал. В этом же году Макконахи вместе с Джек Блэком и Ширли Маклейн снялся в чёрной комедии «Берни», а также сыграл продажного полицейского и наемного убийцу в триллере «Киллер Джо».
В начале 2012 года Макконахи вместе с Ченнинг Тейтумом снимается в фильме Стивена Содерберга «Супер Майк». Фильм частично основан на реальных событиях, которые происходили с Тейтумом, который в 19 лет подрабатывал стриптизером в Тампе, Флорида. Картина имела успех у критиков и собрала в мировом прокате 167 млн долларов при бюджете в 7 млн. Также актёр снимается в драмах «Газетчик» и «Мад». Последний фильм принимал участие в конкурсной программе Каннского кинофестиваля.
В 2013 году актёр играет Рона Вудруфа в фильме «Далласский клуб покупателей». В фильме показывается жизнь электрика и родео-ковбоя, который узнает, что болен СПИДом. Он не смирился со смертным приговором и сумел продлить свою жизнь, принимая нетрадиционные лекарства, а затем наладил подпольный бизнес по продаже их другим больным. Для роли Макконахи похудел на 22 кг. Игру актера высоко оценили критики, он получил множество наград, включая премии «Золотой глобус» и «Оскар» за лучшую мужскую роль. В этом же году актёр сыграл небольшую роль в фильме Мартина Скорсезе «Волк с Уолл-стрит», в котором солировал Леонардо Ди Каприо.
Вместе с Вуди Харрельсоном сыграл главную роль в сериале «Настоящий детектив» канала HBO. Сериал вышел в 2014 году и стал лидером по количеству просмотров, обогнав сериал «Игра престолов». В этом же году выйдет научно-фантастический фильм Кристофера Нолана «Интерстеллар», в котором Макконахи исполнит главную роль. Фильм расскажет о группе исследователей и учёных, которые отправляются сквозь кротовую нору, чтобы превзойти прежние ограничения для космических путешествий.