Рэйчел сыграла главную роль в фильме «Цыпочка» вместе с Робом Шнайдером, однако настоящее признание она получила после роли Реджины Джордж в фильме «Дрянные девчонки» (2004). Ранее Рэйчел появилась в канадском телевизионном сериале «Slings and Arrows». Она играет главную роль в первом сезоне, но из-за возрастающей славы она прекратит съёмки и во втором сезоне появится только в первом эпизоде. Также в 2004 году вышла экранизация одноименного романа Николаса Спаркса «Дневник памяти», где Рэйчел сыграла вместе с Райаном Гослингом. После съемок фильма у них начался роман, через два года совместной жизни они расстались, но в августе 2008 года их отношения возобновились, а затем в ноябре этого же года они вновь расстались. В 2005 году она сыграла любовное увлечение Оуэна Уилсона в «Незваных гостях». Затем она сыграла Лизу Райсерт в триллере «Ночной рейс», молодую женщину, удерживаемую на борту самолета убийцей Джексоном Риппнером (Киллиан Мёрфи). В этом же году Макэдэмс снялась в фильме «Привет семье!» вместе с Дайан Китон, Сарой Джессикой Паркер, Дермотом Малруни, Люком Уилсоном и Клэр Дэйнс. Она проходила пробы на роль Сью Шторм в «Фантастической четверке», но роль досталась Джессике Альбе.
В 2006 году карьера Макадэмс замедлилась. Сначала она была нанята как исполнительница главной роли в фильме «Последний Поцелуй», но выбыла из-за конфликтов, и роль была отдана Джасинде Бэрретт. Позже она решила освободить год от работы в кино и провести время с друзьями и семьей. В 2007 она согласилась играть главную роль в драме «Супружество» вместе Пирсом Броснаном и Патришей Кларксон. Также она пробовалась на роль девушки Бонда Веспер Линд в очередном фильме о Джеймсе Бонде «Казино „Рояль“», но роль досталась Еве Грин. Она могла сыграть роль Энн Хэтэуэй в фильме «Дьявол носит Prada», и главную женскую роль в «Миссия невыполнима 3».
2009 год был напряженным для Рэйчел. Сначала она играла главную роль в политическом триллере «Большая игра» с тремя обладателями премии Оскар: Беном Аффлеком, Расселом Кроу и Хелен Миррен. Также сыграла главную роль в фильме «Жена путешественника во времени» совместно с Эриком Бана, фильм вышел 14 августа 2009. Фильм основан на одноименном романе Одри Ниффенеггер 2003 года. В декабре 2009 года вышел фильм Гая Ричи «Шерлок Холмс»,[8] где Макадэмс сыграла Ирен Адлер вместе с Робертом Дауни мл. и Джудом Лоу. Она также сыграла эпизодическую роль в сиквеле к этому фильму «Шерлок Холмс: Игра теней».
Макадамс сыграла одну из главных ролей вместе с Дайан Китон, Харрисоном Фордом и Джеффом Голдблюмом в комедии «Доброе утро», выпущенной в США 10 ноября 2010. В 2011 году она сыграла роль в фильме Вуди Аллена «Полночь в Париже». В 2012 году Макадамс снялась в главной роли фильма «Клятва»