После травмы Шарлиз полетела в Лос-Анджелес с билетом в один конец, который купила для неё мать. Первые несколько месяцев в этом городе она провела в дешёвом отеле, едва ли не голодая из-за крайней ограниченности в средствах.
Жизнь Шарлиз изменилась, когда, придя в банк с целью обналичить присланный матерью чек на 500 долларов и таким образом заплатить за аренду жилья, она вдруг получила отказ — местный кассир из осторожности отказался обналичивать чек, выписанный за пределами США. Терон в ответ устроила скандал, излив негодование во всех известных ей крепких выражениях на английском и африкаансе. После этого человек, стоявший в той же очереди (как позднее оказалось, — Джон Кроссби, импресарио, представлявший интересы таких знаменитостей, как Рене Руссо и Джон Хёрт) неожиданно заинтересовался ею. Кроссби протянул девушке визитную карточку; некоторое время спустя — представил её в некоторые агентства по подбору актёров, а также в актёрскую школу, где ей и удалось, в конечном итоге, избавиться от южноафриканского акцента. Там же Шарлиз познакомилась с Иваной Миличевич; последняя вскоре стала близкой подругой, и девушки некоторое время на пару снимали жильё. Спустя несколько лет Терон рассорилась с Кроссби, постоянно предлагавшим сценарии чересчур, как ей казалось, легкомысленного содержания, такие как «Шоу гёлз». Актёрские курсы помогли Шарлиз, и в итоге, спустя 8 месяцев после приезда в Лос-Анджелес, её утвердили на роль без слов в 3-секундном эпизоде в фильме «Дети кукурузы 3: Городская жатва», сразу после премьеры вышедшем на видео. Что же касается «Шоу гёлз», она долгое время колебалась, не зная, какое решение принять, и, наконец, решившись, отклонила предложенную ей роль — как показало время, совершенно правильно, так как фильм провалился в прокате. По словам самой Шарлиз, «Как будто ангел-хранитель спас меня от этой роли». Вместо того она приняла участие в телефильме «Секреты Голливуда», посвященном судьбе отставного полицейского, ставшего владельцем детективного агентства. Её героиня, сексапильная Салли Боуэн, засланная под прикрытием в стриптиз-клуб, оказалась в дальнейшем изобличена и жестоко избита. Пилотная серия намечавшегося сериала была признана неудачной и вместо того вышла в качестве телефильма.
Создав себе к этому времени репутацию одной из самых многообещающих молодых актрис, наряду с игровым кино, Шарлиз снялась в телевизионной рекламе Martini и Axe. Впервые в серьёзной роли она выступила в фильме «Два дня в долине» режиссёра Джона Херцфельда, снятом в стиле криминального боевика. Шарлиз сыграла в нём норвежку Хельгу Свелген, подружку одного из главных героев. Эта роль изначально предназначалась нидерландской актрисе Дафне Декерс, но та отклонила предложение, сославшись на занятость. Следующей работой Терон стала роль в фильме «То, что ты делаешь», ставшем режиссёрским дебютом Тома Хэнкса. Фильм этот рассказывал о некоей поп-группе 60-х годов, одна из песен которой неожиданно стала знаменитой. Здесь Шарлиз досталась роль подружки барабанщика группы, настивающей на том, чтобы тот оставил музыку и занялся стоматологией. Сама по себе роль была эпизодической, но Терон сумела её углубить и придать своей героине столько живой естественности, что сам Том Хэнкс под впечатлением этого отозвался о дебютантке следующим образом: «Эта актриса играет естественнее и держится увереннее всех, кого я видел». Следующей работой Шарлиз Терон стал фильм «Процесс и ошибка», действие которого строится вокруг некоего судебного процесса. Здесь она сыграла официантку Билли Тайлер, с которой заводит роман один из главных героев; по отзывам критики, эта любовная история затмила собой основное действие

Далее Терон сыграла в фильме «Азартные игры». Здесь её партнёром выступил Бен Аффлек, исполнивший роль заключённого, чей сокамерник состоял в переписке с Шарлиз. После своего освобождения Аффлек, украв документы сокамерника, встретился с ней, не подозревая, что на самом деле ей всего лишь требовалась информация о казино, в котором работал сокамерник. Фильм был прохладно встречен критикой, но позволил Шарлиз немного разнообразить амплуа — от сладких мелодрам до жёстких триллеров. Продюсер фильма Харви Вайнштейн был против участия Терон в фильме, так как считал её слишком красивой для подобной роли, но позднее изменил своё мнение и даже переписал сценарий, значительно увеличив её первоначальную роль.
В фильме «Ярды» герой Марка Уолберга вышел из тюрьмы и вступил в банду своего друга Хоакина Феникса. Банда с помощью подкупа, угроз и насилия пыталась вынудить власти передать ей контракт на строительство ветки метро, в то время как Уолберг попал под подозрение по делу об убийстве. Шарлиз в этом фильме сыграла его наркозависимую подружку. Это была мрачная и депрессивная роль, но она стала для актрисы хорошей школой.
В фильме «Военный ныряльщик» Шарлиз досталась роль жены Роберта де Ниро, в то время как Кьюба Гудинг сыграл роль Карла Брошира, первого негра — военного ныряльщика в ВМФ США. Муж героини Шарлиз страдал хроническим алкоголизмом, что отрицательно сказывалось, среди прочего на его семейной жизни. Роль Шарлиз была второстепенной и не влияла на сюжет. Далее актриса приняла приглашение на главную роль в фильме «Легенда Баггера Ванса» Роберта Редфорда, действие которого происходило во времена Великой Депрессии в Джорджии. Сюжет строился как рассказ о человеке, оказавшемся на грани разорения из-за того, что вложил все свои деньги в строительство гольф-клуба. Терон играла его дочь, пытавшуюся спасти дело отца, организовав соревнование между легендами гольфа Бобби Джонсом и Уолтером Хейгеном, в то время как последний никак не мог отделаться от мучительных воспоминаний, связанных с его участием в Первой мировой войне. Героиня Шарлиз убедила руководство города принять турнир и заставила героя Мэтта Деймона забыть о посттравматическом стрессе.
Фильм «Сладкий ноябрь» с Киану Ривзом — история о девушке, которая, пытаясь психологически помочь и поддержать очередного избранника, живёт с ним в течение месяца. Очередным кандидатом становится герой Киану Ривза, клерк рекламной компании. Позднее выясняется, что героиня Терон больна раком и в скором времени приговорена к смерти. Актриса возлагала большие надежды на эту работу, отказавшись ради неё от главной роли в ленте «Пёрл-Харбор», однако же, по выходе на экран, фильм подвергся сокрушительной критике, упрекавшей режиссёра и актёров в надуманности ситуации, невозможности поверить «ничему из того, что происходит на экране», а также в отсутствии настоящего влечения между двумя главными героями. Терон была даже номинирована на премию «Золотая малина» за худшую женскую роль.
Затем Терон сыграла в фильме «15 минут славы» с Робертом де Ниро. На сей раз ей досталась роль девушки из сервиса эскорт-услуг. Одну из главных ролей в фильме исполнил Олег Тактаров. Затем она снова снялась в фильме Вуди Аллена «Проклятие нефритового скорпиона», где сам режиссёр исполнил роль страхового агента, расследующего случаи мошенничества со страховкой, который был загипнотизирован и отправлен на поиск улик. Шарлиз, в свою очередь, сыграла актрису, ловящую его в самый разгар незаконного обыска в чужом доме. Роль эта была проходной, но Терон отыграла её энергично и весело.
В фильме «24 часа» ей досталась роль жены врача-хирурга, у которого похитители украли дочь, потребовав выкуп за её освобождение, в то время как её мужа воплотил на экране Стюарт Таунсенд. Супругам удалось обвести преступников вокруг пальца и освободить заложницу.

Фильм «Голова в облаках» рассказывает о 30-х — 40-х годах, сюжет разворачивается в Англии, Франции и Испании. В нём Шарлиз сыграла аристократку Гильду Бессе, известную своим гедонизмом. По сюжету она очаровала студента Кембриджа Стюарта Таунсенда в 1933 году. Позже она стала фотографом в Париже и жила вместе с героиней Пенелопы Крус. Далее рассказывается история любви, происходящей во время гражданской войны в Испании и немецкой оккупации Парижа. Во время войны чувства героев подвергаются жестокому испытанию.
30 сентября 2005 года Терон получила собственную звезду на голливудской «Аллее славы». В том же году она снялась в неудачном в финансовом плане и плохо встреченном критиками фантастическом триллере «Эон Флакс». Фильм был снят по мотивам мультсериала «Эон Флакс», действие которого происходит в отдалённом будущем, Шарлиз играла подпольщицу, которая получила задание убить главу города по имени Тревор Гудчайлд. В фильме Терон исполнила все трюки сама, несмотря на то, что в её контракте был пункт об использовании дублеров.
Терон была номинирована на премии «Оскар» и «Золотой Глобус» за лучшую женскую роль за главную роль в драме «Северная страна». Фильм рассказывает о первом в истории США успешном судебном иске о сексуальных домогательствах. Героиня Терон Джози Эймс сбежала от бившего её мужа и была вынуждена работать на шахте, чтобы прокормить себя и детей. В небольшом шахтёрском городке она столкнулась с предрассудками местных мужчин-шахтёров, которые относились к ней как к неумелому работнику или, в лучшем случае, как к конкуренту за рабочее место.
В 2005 году Терон приняла участие в третьем сезоне расхваленного критиками телесериала «Задержка в развитии». В нём Шарлиз сыграла британскую девушку, которая становится объектом любви героя Джейсона Бэйтмана. Кроме того, Терон получила номинации на «Золотой глобус» и «Эмми» за роль Бритт Экленд в фильме 2004 года о жизни британского комика «Жизнь и смерть Питера Селлерса». Терон сыграла вторую жену главного героя, которая вышла за него замуж после 11-дневного романа. Сама Бритт Экленд отозвалась об игре Шарлиз как о «фантастической» и «сверхъестественной». В 2007 году журнал «Esquire» назвал актрису «самой сексуальной женщиной из ныне живущих»[6].
В 2007 году Шарлиз Терон сыграла роль детектива матери-одиночки в фильме «В долине Эла». По сюжету сын Томми Ли Джонса был убит сразу после возвращения из Ирака. Томми Ли Джонс и Шарлиз Терон расследовали это дело и выяснили, что за убийством стоят сослуживцы сына. Актриса сыграла роль живо и натурально. Фильм «Битва в Сиэтле» рассказывает о беспорядках 1999 года в Сиэтле, вызванных проведением конференции ВТО. На пять дней город погружается в хаос беспорядков, насилия и грабежей. Терон играет кассиршу Эллу, которая продолжала работать, несмотря на беспорядки. Следующий фильм Шарлиз — «Лунатизм», Шарлиз сыграла мать ребёнка, страдающего лунатизмом — Джолин. Бойфренд Джолин только что арестован за наркотики. Также Терон выступила в качестве продюсера данного фильма.
В 2008 году Терон сыграла главную роль в собравшем 227,9 миллионов долларов в США и 396,4 миллионов в мировом кинопрокате фильме «Хэнкок» с Уиллом Смитом. В фильме рассказывается о странном суперчеловеке, которого все ненавидят из-за того, что он разрушает всё вокруг во время спасения людей. Терон сыграла суперженщину, которая живёт обычной жизнью в Лос-Анджелесе. В рамках промотура этого фильма Терон и Смит побывали в Москве.
В конце 2008 года ей предложили стать Послом мира ООН.
10 ноября 2008 года журнал TV Guide сообщил, что Терон сыграет главную роль в экранизации «Датской девочки» вместе с Николь Кидман, в котором её героиня, Герда Вегенер, является женой Эйнара Вегенера/Лили Эльбе (Кидман), первого в мире человека, перенесшего хирургическую операцию по изменению пола. Позже Шарлиз Терон отказалась от роли и ее заменит Гвинет Пэлтроу. В 2009 году Терон снялась в фильме «Дорога», где сыграла роль матери мальчика в постапокалиптическом мире, где люди превратились в каннибалов.
В октябре 2009 года Терон была отобрана для съёмок в сиквеле фильмов о Безумном Максе под названием «Безумный Макс: Дорожная ярость», съёмки которого начнутся в Брокен-Хилл в Новом Южном Уэльсе в Австралии в конце 2010 года. 4 декабря 2009 года актриса, совместно с другими звёздами южноафриканского происхождения, в Кейптауне представила жеребьёвку финального турнира чемпионата мира по футболу 2010 года в Южной Африке. На репетициях в качестве шутки на счёт ФИФА она вытянула мяч Ирландии вместо Франции, намекая на споры вокруг игры рукой Тьерри Анри в стыковом матче между Францией и Ирландией. Трюк встревожил ФИФА настолько, что было решено не повторять его перед публикой.
В 2011 году Терон снялась в трагикомедии Джейсона Рейтмана «Бедная богатая девочка». За перевоплощение в писательницу Мэвис Гери актриса удостоилась благоприятных отзывов от кинокритиков. Ричард Роепер заявил, что «эта роль Шарлиз Терон одна из наилучших в этом году». Помимо высоких отзывов кинокритиков, Терон номинировалась на «Золотой глобус» за лучшую женскую роль.
В 2012 году Терон приняла участие в съёмках двух фантастических фильмов: «Белоснежка и охотник» и «Прометей».