Риз Уизерспун родилась 22 марта 1976 года в Новом Орлеане, штат Луизиана, США, где её отец проходил обучение на медицинском факультете Университета Тулейна[2].
Мать актрисы, Бетти (в девичестве Риз), родом из городка Гарриман, штат Теннесси. Она имеет степень кандидата медицинских наук в области ухода за больными детьми и преподаёт медсестринское дело в Университете Вандербилта (англ.)[3]. Отец Риз, Джон Уизерспун, родился в штате Джорджия, служил в войсках запаса американской армии в звании подполковника, получил образование отоларинголога и ныне работает по специальности[2][4]. Считается, что актриса является потомком шотландца Джона Уизерспуна (англ.), шестого ректора Принстонского университета, который был одним из подписавших Декларацию независимости США, однако этот факт не проверен.
Поскольку отец Риз служил в Висбадене, Германия, первые четыре года своей жизни она провела в этом городе. По возвращении в США семья обосновалась в Нэшвилле, штат Теннесси.[3] Когда Уизерспун было 7 лет, её выбрали для съёмок в рекламе цветочного магазина, и девочка решила брать уроки актёрского мастерства, а в 11 Риз выиграла конкурс талантов среди 10 штатов[5]. Будущая актриса посещала среднюю школу при академии Хардинга и закончила престижную школу для девочек Харпет Холл, где была членом группы поддержки[6]. В школе Риз получала хорошие оценки; она любила читать и называла себя «занудой, которая читает кучу книг»[7]. Что касается любви к книгам, Уизерспун говорит: «В книжном магазине я схожу с ума. Моё сердце бьётся очень часто, потому что я хочу купить всё»[8]. Окончив школу, Риз поступила в Стэнфордский университет на специальность «английская литература». Однако, проучившись год, девушка ушла из университета, чтобы продолжить актёрскую карьеру[6].

В конце 2004 года Уизерспун начала работать вместе с Марком Руффало в романтической комедии «Между небом и землёй». Её роль — Элизабет Мастерсон — это амбициозная молодая врач, которая находится в коме после серьезной автоаварии. Её душа возвращается в свою старую квартиру, где она позже находит настоящую любовь.
Ранее, в том же году, Уизерспун прошла кастинг на роль Джун Картер Кэш, второй жены кантри-певца и композитора Джонни Кэша, в фильме «Переступить черту». Она могла бы встретиться с Картер Кэш, но пока Уизерспун снималась в «Ярмарке тщеславия», Картер Кэш умерла. Уизерспун сама исполнила в фильме вокальную партию, так как её песни должны были быть спеты перед живой аудиторией. Когда она узнала, что должна была выступать с концертами, Уизерспун так взволновалась, что попросила своего адвоката прервать договор на съёмку в фильме. «Это была самая сложная часть роли», как она позже вспоминала в интервью: «Я же никогда не пела профессионально». Впоследствии ей пришлось в течение шести месяцев учиться петь для этой роли. Уизерспун в роли Картер Кэш была хорошо принята критиками, а Роджер Эберт написал, что её выступление добавило «неиссякаемую энергию» фильму. Она получила несколько наград за эту работу, в том числе Золотой глобус Гильдии киноактеров, премию BAFTA и премию Американской киноакадемии за лучшую женскую главную роль. Кроме того за главные роли в «Переступить черту» Уизерспун и Хоакин Феникс получили награду в номинации «совместное открытие года» от CMT Music Awards. Уизерспун так выразила свою страсть к фильму: «Мне очень нравится в этом фильме то, что он является реалистичным и изображает своего рода настоящий брак, реальные отношения, в которых запрещено иметь мысли о его ошибочности, и необходимости в сострадании в долгосрочной перспективе, а не только иметь простые решения проблем сейчас…». Она также сказала о Джун Картер Кэш, что та была женщиной опережающей своё временя: «Я думаю что примечательность её характера в том, что она делала многие такие вещи, которые сейчас мы воспринимаем вроде как нормальные. Но в 1950-х годах они были на самом деле не приемлемы для женщины будучи замужем и дважды разведённой, и имея двух детей от двух различных мужей ездить в машине полной очень известными музыкантами. Она не пыталась соответствовать общественным догмам, так что я думаю, что это делает её очень современной женщиной».

Затем для Уизерспун был второй фильм, основанный на любовном треугольнике, экранизация цирковой драмы 1930-х годов «Воды слонам!». Уизерспун начала цирковое обучение с марта 2010 года. Её роль — Марлена, гламурная исполнительница, в браке за воздушным акробатом (Кристоф Вальц), но заинтригована новым ветеринаром цирка (Роберт Паттинсон). Съемки фильма состоялись между концом мая и началом августа 2010 года в различных местах: в Теннеси, Джорджии и Калифорнии. Он был выпущен 22 апреля 2011 года и получил смешанные отзывы критиков, во многом ссылаясь на отсутствие искры в игре между Уизерспун и Паттинсон.
В сентябре 2010 года у Уизерспун начались съемки третьего фильма в Ванкувере. «Значит, война» кинокомпании 20th Century Fox — шпионская комедия режиссёра МакДжи, в котором Уизерспун играет женщину в центре битвы между двумя лучшими друзьями (в исполнении Криса Пайна и Тома Харди), которые влюблены в неё. Мировая премьера состоялась 14 февраля 2012 года
Было объявлено, что Уизерспун будет сниматься в фильмах «Девушка Фарм», о женщине, которая работает в фармацевтической промышленности, и «Пегги Ли» биографический фильм от режиссёра Норы Эфрон. Имя Уизерспун также прилагается к ряду других возможных будущих фильмов, в том числе у Universal Pictures римейк комедии 1939 «Полночь» по сценарию Майкла Арндта, и фильм ужасов «Наши семейные неурядицы», который она будет продюсировать совместно с Дженнифер Симпсон, со-продюсером «Блондинка в законе 2». Уизерспун также, по слухам, берет на себя роль, вместе с Филипом Сеймуром Хоффманом в роли Пола Томаса Андерсона в предстоящем фильме, основанном на истории саентологии, с рабочим названием «Мастер». Уизерспун получила звезду на Аллее славы в Голливуде на 1 декабря 2010 года на Hollywood Blvd 6262.